Οι Φοίνικες θεωρούνται οι πρώτοι έποικοι του νησιού. Γι'αυτό ο Στράβων υποστήριζε ότι το όνομα του νησιού προέρχεται από την φοινικική λέξη ΠΑΚΣ, που σημαίνει γεωμετρικό τραπέζιο.

Το νησί υπήρξε μάρτυρας της ναυμαχίας της Κέρκυρας στο πλευρό των αρχαίων Αθηναίων, οι Ρωμαίοι περνούσαν με τα καράβια τους συχνά από τις ακτές του, για 600 χρόνια δεινοπάθησε υπό την κυριαρχία των Γότθων και αποδεκατίστηκε από τους Πειρατές, γνώρισε την κυριαρχία του Νορμανδού Robert Guiscard (το όνομα του οποίου έχει το Φισκάρδο της Κεφαλλονιάς) και μετά των Ενετών, που επηρέασαν βαθύτατα σχεδόν κάθε πτυχή της καθημερινής ζωής των Παξινών.

Το νησί αντιστάθηκε λυσσαλέα στον Μπαρμπαρόσα και τις τουρκικές αρμάδες αλλά υπέκυψε στις δυνάμεις του Ναπολέοντα το 1789. Τη μάχη της επικράτησης στην ευρύτερη περιοχή μετά την πτώση του Ναπολέοντα κέρδισαν οι Άγγλοι γύρω στα 1812. Ο ίδιος ο Γλάδστων επισκέφτηκε τους Παξούς το 1854.

Με την υπογραφή του πρωτοκόλλου του Λονδίνου οι Παξοί ακολούθησαν τη μοίρα των Επτανήσων και ενώθηκαν με την κυρίως Ελλάδα το 1864. Ο 1ος Παγκόσμιος Πόλεμος δεν άγγιξε το νησί ενώ στη διάρκεια του 2^ου Παγκόσμιου γνώρισε τόσο την Ιταλική όσο και την Ναζιστική κατοχή μέχρι το 1943, οπότε οι Γερμανοί εκδιώχθηκαν από τις ενωμένες δυνάμεις Ελλήνων αντιστασιακών και Ιταλών στρατιωτών.